Existe un enorme interés entre los investigadores médicos en encontrar una manera de mantener la pérdida de peso después de suspender los medicamentos inyectables para bajar de peso. Vale la pena señalar que no existe un interés similar para ningún otro medicamento que recetamos para otros problemas de salud crónicos. El colesterol alto, por ejemplo. Durante cuatro décadas, hemos confiado en el Lipitor para bajar nuestro colesterol. En todo ese tiempo, nunca he escuchado a nadie sugerir que se investigue cómo mantener la eficacia del Lipitor después de suspenderlo; todos simplemente aceptan que hay que seguir tomándolo. ¿Por qué nos resulta tan inaceptable seguir tomando el medicamento para bajar de peso? No creo que sea el costo. Es cierto que la semaglutida y la tirzepatida pueden ser costosas, pero incluso las personas que las obtienen gratis o casi gratis me preguntan sobre la reducción gradual. Es un fenómeno interesante, y dice algo sobre cómo consideramos la obesidad.
En qué punto nos deja la reducción gradual
Hasta ahora, hemos analizado un par de estrategias de reducción gradual que se han probado, a saber, reducir la dosis y aumentar el intervalo de tiempo entre dosis. Ninguna de esas estrategias ha funcionado de manera significativa. Los estudios relevantes no dan motivo para ser optimistas de que la reducción gradual funcione en el mundo real. Ahora llegamos a otra estrategia de interés, a saber, cambiar de los medicamentos inyectables para bajar de peso a otra cosa para el mantenimiento.
Dejar la terapia inyectable cambiando a un medicamento sustituto
Algunos estudios han considerado si podría ser posible mantener la pérdida de peso después de suspender los inyectables sustituyéndolos por otro fármaco. Se ha analizado la metformina, y existe al menos un medicamento nuevo y experimental que se está considerando para este propósito.
Metformina después de la semaglutida: el estudio esloveno
En cuanto a la metformina, hay un informe publicado en Eslovenia sobre un ensayo que analizó su uso como sustituto de la semaglutida. La metformina, por cierto, es un medicamento antiguo. Es una píldora de dos veces al día que se ha usado regularmente en el tratamiento de la diabetes tipo 2 desde principios de los años sesenta.
El ensayo en cuestión trató a veinticinco mujeres (todas ellas con síndrome de ovario poliquístico) con dieciséis semanas de semaglutida en dosis media y metformina en dosis alta.[i] Lamentablemente, no hubo grupo de control. Después de dieciséis semanas, se suspendió la terapia con semaglutida y se continuó con metformina. Se les hizo seguimiento durante dos años más después de la suspensión de la semaglutida.
El estudio encontró que las participantes perdieron el 9% de su peso corporal total mientras estaban con la combinación de semaglutida y metformina durante dieciséis semanas. Dos años después de suspender la semaglutida (y continuar con metformina), la pérdida de peso corporal total promedio que las mujeres mantuvieron fue del 5%. Los comentarios de los autores sobre el estudio fueron refrescantemente contenidos en comparación con muchos otros,[ii] pero sí sugirieron que su método era "una posible estrategia novedosa para superar parcialmente [el problema de la recuperación de peso]", y concluyeron que "el papel de la metformina en la atenuación de la recuperación de peso después de la suspensión de la semaglutida debe explorarse en estudios aleatorizados y controlados".
Yo no habría llegado a esa conclusión. Los medicamentos simplemente actuaron como se esperaba, y no hubo nada en los resultados que pudiera interpretarse como evidencia de que la metformina mantendrá la pérdida de peso lograda con semaglutida. Por un lado, trataron a las participantes con un curso corto (dieciséis semanas) de semaglutida. Por lo tanto, no sorprende que las participantes perdieran menos de lo que normalmente pierden los pacientes con semaglutida: solo el 9% de su peso corporal total. Es bien sabido que alcanzar la pérdida de peso máxima (la "meseta") con medicamento inyectable toma más tiempo, así que sus pacientes solo vieron una parte de ella.
Tampoco sorprende que las pacientes tratadas con metformina mantuvieran el 5% de pérdida de peso corporal total después de dos años. Ya está bien establecido que la metformina puede —para quienes pueden tolerarla, ver más abajo— producir alrededor de 5% de pérdida de peso corporal total. (El primer artículo revisado por pares sobre el uso de metformina para tratar la obesidad se publicó en 1965.[iii] Hay muchos artículos de este tipo.) El hallazgo de que las participantes del estudio llegaron al 5% de pérdida de peso corporal total después de dos años con metformina en dosis alta representa, por tanto, la eficacia esperada del fármaco. No es noticia.
Lo que la metformina puede y no puede hacer
Podría estar pensando que obtener un 5% de pérdida de peso de una píldora suena bastante bien, pero no espere que el entusiasmo de los autores por la metformina se generalice. La metformina es un buen medicamento para la diabetes, pero es conocida por causar diarrea,[iv] que puede ser abrumadora. Es una razón comúnmente citada para suspender la metformina.[v] De no ser por eso, ya se habría generalizado su uso.
Hay otro ensayo clínico aún en curso que involucra el uso de metformina para prevenir la recuperación de peso posterior al GLP-1. Lo encontré mientras revisaba ensayos en Clinicaltrials.gov.[vi] El ensayo está analizando la prevención de la recuperación de peso posterior al GLP-1 con tres estrategias: metformina sola, metformina más naltrexona, y metformina más rapamicina. Lamentablemente, aún no hay resultados publicados, así que supongo que debemos esperar más noticias.
Un nuevo medicamento en el horizonte
Encontré otro artículo interesante sobre un medicamento en consideración para el problema del GLP-1. El medicamento es tan nuevo que ni siquiera tiene un nombre real todavía. Por ahora, simplemente se llama TIX100. Es una forma oral de una nueva clase de fármacos, a saber, inhibidores de la proteína interactuante con tiorredoxina. Investigadores de la Universidad de Alabama descubrieron que el TIX100 previene la recuperación de peso después de suspender la terapia con GLP-1, en ratones.[vii] En este momento, ni siquiera sabemos si el medicamento es seguro para que lo tomen los humanos, así que se espera que pase mucho, mucho tiempo antes de que el TIX100 esté disponible para humanos para cualquier propósito.
Vale la pena detenerse a considerar el hecho de que los investigadores que descubrieron esta extraña nueva clase de inhibidores enzimáticos rápidamente pensaron en probar si podría resolver el problema del GLP-1, un problema que nadie sabía que existía hace apenas unos años. Esto ilustra hasta qué punto las fuerzas del mercado a veces influyen en los procesos de pensamiento de los investigadores médicos.
Notas
[i] i.Jensterle M, Ferjan S, Janez A. The maintenance of long-term weight loss after semaglutide withdrawal in obese women with PCOS treated with metformin: a 2-year observational study. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Apr 11;15:1366940. doi: 10.3389/fendo.2024.1366940. PMID: 38665260; PMCID: PMC11043580.
[ii] Eso creo, en cualquier caso. Para ser justos, no sé qué tan fiel fue la traducción del esloveno al inglés.
[iii] PEDERSEN J. THE EFFECT OF METFORMIN ON WEIGHT LOSS IN OBESITY. Acta Endocrinol (Copenh). 1965 Jul;49:479-86. doi: 10.1530/acta.0.0490479. PMID: 14332328.
[iv] Los compendios de medicamentos tradicionalmente enumeran las reacciones adversas en orden descendente de frecuencia. Para la metformina, la diarrea siempre está en la parte superior de la lista.
[v] Puedo decir por larga experiencia: convencer a los pacientes de seguir con la metformina para bajar de peso es una propuesta "cargada" de dificultad. Ja, ja.
[vi] La historia detrás de Clinicaltrials.gov es interesante. La conclusión es que existe la necesidad de registrar los ensayos clínicos antes de que tengan resultados, porque esto evita una situación en la que un patrocinador del estudio con un interés financiero en el resultado pudiera sentirse tentado a ocultar resultados significativos e importantes si fueran vergonzosos o potencialmente costosos para el patrocinador.
[vii] S.Jo, J.Chen, G.Jing, G.Xu, P.Li, and A.Shalev, "Prevention of Weight Regain After GLP1RA Cessation With Oral TIX100," Diabetes, Obesity and Metabolism28, no. 6 (2026): 5339–5342, https://doi.org/10.1111/dom.70633.